Hội chứng hậu Covid-19: cơ chế, nguy cơ và các di chứng kéo dài Thứ Sáu, 27/05/2022, 00:00

II. Ảnh hưởng của hội chứng hậu COVID-19  

1. Suy nhược 

Suy nhược được định nghĩa là triệu chứng nghiêm trọng hơn so với mệt mỏi, bao gồm các dấu hiệu mệt mỏi, kiệt sức kéo dài (cảm giác mất năng lượng, động lực hay sự tập trung). Kể từ khi đại dịch SARS lần đầu tiên bùng phát, đã có 60 % bệnh nhân được ghi nhận có tình trạng suy nhược tiếp diễn tận 12 tháng sau khi hồi phục. Theo Trung tâm Số liệu Quốc gia Anh (ONS), suy nhược hiện là triệu chứng phổ biến nhất của hội chứng hậu COVID-19, với tần suất là 11,9 % sau 5 tuần kể từ khi bệnh nhân bình phục. Ngoài ra, theo một nghiên cứu khác, trên 90 % bệnh nhân (bao gồm nhập viện và không nhập viện), đều có di chứng suy nhược 79 ngày sau khi bình phục. 

Để giải thích nguyên nhân của di chứng này, một số giả thuyết đã được đề xuất. Giả thuyết đầu tiên cho rằng rối loạn trong phản ứng viêm có thể dẫn đến suy nhược ở bệnh nhân COVID-19. Tuy nhiên, điều này đã nhanh chóng bị bác bỏ vì không tìm được mối tương quan giữa phản ứng viêm và suy nhược. Một giả thuyết khác cho rằng suy nhược là hậu quả của thuyên tắc hệ bạch huyết và tồn đọng của các chất độc ở hệ thần kinh trung ương. Bên cạnh đó, suy giảm trao đổi chất tại thuỳ trán và tiểu não cũng được ghi nhận tại các bệnh nhân suy nhược hậu COVID-19, là hệ quả của phản ứng viêm hệ thống và cơ chế điều hoà miễn dịch của tế bào. Tuy nhiên, vẫn chưa xác định được liệu các tổn thương này có trực tiếp gây ra tình trạng suy nhược dài hạn hay không. Mặt khác, các yếu tố tâm lý và xã hội cũng được cho là tác nhân dẫn đến di chứng suy nhược mãn tính. Ngoài ra, SARS-CoV-2 có thể tấn công trực tiếp vào cơ xương, gây tổn thương, suy yếu và viêm cơ, khớp, hệ thần kinh cơ, dẫn đến các triệu chứng của suy nhược (Hình 1). 

2. Khó thở

Theo thống kê của ONS, hiện tượng khó thở được ghi nhận ở khoảng 4.6% bệnh nhân mắc COVID-19 sau 5 tuần kể từ khi hồi phục. Một nghiên cứu khác cũng ghi nhận sự phổ biến của di chứng này lên tới 43,3 % tổng số 143 bệnh án được phân tích. Di chứng này không có mối tương quan cụ thể với mức độ nghiêm trọng của bệnh. Các bất thường về khả năng khuếch tán khí CO, TLC, FEV1, FVC và chức năng của tiểu khí quản cũng được ghi nhận tại thời điểm xuất viện của các bệnh nhân hồi phục. Các dấu hiệu này vẫn tiếp diễn trong khoảng 1 tháng, cho thấy việc hồi phục chức năng phổi sau COVID-19 cần thời gian.  

Nguyên nhân của di chứng khó thở có thể được giải thích do sự xâm nhập và tăng sinh của SARS-CoV-2 ở phổi và đường hô hấp đã gây tổn thương lớp niêm mạc, đồng thời kích hoạt các đáp ứng viêm và miễn dịch cục bộ. Nhiều bệnh nhận kể cả sau khi bình phục từ COVID-19 vẫn mang các biến chứng về phổi và có thể dẫn đến di chứng khó thở, tuy nhiên, ở hầu hết bệnh nhân này không có dấu hiệu tổn thương phổi mãn tính hay kéo dài. Các cá thể có thể mang di chứng này lâu dài thường thuộc nhóm có nguy cơ cao như người cao tuổi, người có tiền sử mắc các bệnh về đường hô hấp hay các tổn thương đường hô hấp, cũng như những người kéo dài thời gian điều trị tại bệnh viện dù đã hồi phục. Một vài trường hợp xơ hoá phổi được ghi nhận do bị kích thích bởi các cytokines như Interleukin-6 (được sản xuất nhiều trong quá trình bệnh). Ngoài ra, hiện tượng thuyên tắc phổi cũng được ghi nhận ở một số bệnh nhân COVID-19 và tiếp tục kéo dài dù đã bình phục (Hình 2).

3. Biến chứng về tim mạch 

Tổn thương tim mạch do SARS-CoV-2 bao gồm nồng độ troponin gia tăng bất thường và viêm cơ tim là một tác nhân quan trọng có thể dẫn tới nguy cơ tử vong cao ở bệnh nhân COVID-19 nhập viện. Một nghiên cứu ở bệnh viện đại học Frankfurt, Đức cho thấy phần lớn bệnh nhân được chẩn đoán mắc các bệnh tim mạch nói chung, viêm cơ tim và gia tăng nồng độ troponin huyết thanhsau 71 ngày kể từ khi nhiễm COVID-19. Ngoài ra, theo thống kê trên bệnh nhân xuất viện sau COVID-19 ở Ý, đau thắt vùng ngực do viêm cơ tim là tình trạng phổ biến nhất (21,7% trên tổng số 143 bệnh nhân), bắt đầu trung bình sau 60,3 ngày kể từ khi các triệu chứng COVID-19 xuất hiện. Kể cả ở nhóm nguy cơ thấp (người trẻ, các vận động viên,…), nhiều trường hợp đã được chẩn đoán với di chứng viêm cơ tim kéo dài sau khi hồi phục. 

Mối liên hệ giữa COVID-19 và các bệnh lý tim mạch có thể được giải thích do số lượng lớn thụ thể ACE2 được biểu hiện ở tim đã cung cấp con đường lây nhiễm trực tiếp cho SARS-CoV-2. Nhiều nghiên cứu đã cho thấy khi xâm nhập vào tế bào cơ tim, SARS-CoV-2 gây phân mảnh và đứt đoạn các đơn vị tơ cơ (sarcomere), loại nhân (enucleation), thay đổi phiên mã và tăng phản ứng miễn dịch cục bộ. Đáp ứng của cơ thể trước tổn thương cơ tim cấp tính và viêm cơ tim do virus, như tổn thương tế bào nội mô và sự hình thành các huyết khối nhỏ, có thể gây rối loạn đông máu, mặt khác các bệnh lý nền như giảm oxy máu hay tăng áp lực mạch máu phổi,… đều có thể gia tăng nguy cơ tổn thương tim mạch ở bệnh nhân COVID-19. Ngoài ra, các đáp ứng miễn dịch khi kéo dài, có thể dẫn tới xơ hóa cơ tim và làm lệch vị trí các thể nối duy trì cấu trúc tơ cơ, dẫn tới tình trạng loạn nhịp tim ở bệnh nhân. 

Bên cạnh các bệnh tim mạch, hội chứng nhịp đập nhanh tư thế đứng (PTOS) cũng là một di chứng đáng quan ngại của COVID-19. Thụ thể ACE2 - thụ thể xâm nhập của SARS-CoV-2 ở người được biểu hiện không chỉ riêng ở tế bào cơ tim, mà còn ở các tế bào thần kinh, do đó virus có thể tấn công trực tiếp vào hệ thần kinh. Sự xâm nhập của virus kích hoạt đáp ứng viêm và phản ứng tự miễn gây rối loạn chức năng hệ thần kinh tự chủ và dẫn đến POTS. Các ảnh hưởng của COVID-19 trên hệ tim mạch được tóm tắt ở Hình 3.

4. Ảnh hưởng trên hệ thần kinh và sức khỏe tâm lý

Ngoài các tác động trên tim mạch và phổi, COVID-19 còn để lại nhiều di chứng nghiêm trọng tới sức khỏe não bộ. Ở một số trường hợp, bệnh nhân COVID-19 còn ghi nhận hàng loạt các bệnh nền khác bao gồm nhiễm trùng não, sa sút trí tuệ, bệnh mạch máu não, động kinh, thiếu oxy máu não,… Điều này cho thấy các di chứng dài hạn của COVID-19 trên hệ thần kinh là không thể lường trước và sẽ gây khó khăn cho quá trình chăm sóc và tái phục hồi của bệnh nhân sau khi khỏi bệnh. Tới thời điểm hiện tại, chúng ta vẫn chưa xác định được các triệu chứng cụ thể của hội chứng hậu COVID-19 trên hệ thần kinh, tuy nhiên số liệu từ phỏng vấn và trải nghiệm của phần lớn các bệnh nhân đã mô tả tình trạng “sương mù não” là triệu chứng thường gặp nhất kể cả sau khi hồi phục. 

Ngoài ra, thời gian tiếp xúc lâu dài với máy trợ thở trong quá trình điều trị có thể để lại những hậu quả nghiêm trọng trên chức năng thần kinh. Số liệu trên bệnh nhân ICU nhập viện trước COVID-19 do suy hô hấp, sốc hoặc cả hai cho thấy 71% trong tổng số 1.040 bệnh nhân rơi vào tình trạng mê sảng kéo dài sau 4 tháng kể từ ngày xuất viện. Một nghiên cứu khác cho thấy vào khoảng 3 tháng sau khi xuất viện, 26% bệnh nhân có số điểm kiểm tra tình trạng sa sút trí tuệ tương ứng với bệnh Alzheimer giai đoạn đầu. Theo đó, thời gian rơi vào mê sảng càng lâu thì tình trạng sa sút trí tuệ càng nặng. Do vậy, thời gian điều trị và sử dụng máy trợ thở càng thường xuyên sẽ làm tăng nguy cơ sa sút trí tuệ và suy giảm các chức năng thần kinh. 

Đột quỵ và đau đầu là hai di chứng phổ biến khác của hội chứng hậu COVID-19, với tỷ lệ hiện mắc bệnh là 10,1% trong tổng số bệnh nhân hồi phục sau 5 tuần từ khi xuất viện (theo ONS). Điều này được giải thích là do mức độ tăng cao của phản ứng viêm kèm với tăng tổng hợp cytokine và sự hoạt hóa hàng loạt của các tế bào thần kinh đệm gây tổn thương não và tăng nguy cơ các bệnh thần kinh như viêm não và đột quỵ. Bên cạnh đó, các tổn thương tim mạch có thể dẫn đến tích tụ các huyết khối, gia tăng tính đông máu và nguy cơ đột quỵ ở bệnh nhân. 

Ngoài những tác động trên sức khỏe não bộ, thời gian dài cách ly xã hội là một yếu tố khác tác động đến sức khỏe tâm lý của người bệnh. Sau khi hồi phục, nhiều bệnh nhân đã ghi nhận mắc các căn bệnh tâm lý như rối loạn stress sau sang chấn (PTSD), rối loạn ám ảnh cưỡng chế (OCD), trầm cảm,… Mặt khác thời gian cách ly lâu dài cũng gây nhiều tác động tiêu cực trên tinh thần của bệnh nhân và gia đình như lo âu, rối loạn trong công việc, cuộc sống và trăn trở về tiền bạc, thu nhập cá nhân. Kể cả sau khi hết cách ly, COVID-19 vẫn để lại nhiều di chứng như thay đổi hành vi và nghiêm trọng nhất là hình thành thái độ né tránh xã hội. Những tác động này lại càng nghiêm trọng hơn với người già sống ở viện dưỡng lão, đặc biệt ở những người lớn tuổi với tình trạng sa sút trí tuệ được ghi nhận dễ trở nên trầm cảm, bực bội, khó chịu, thờ ơ với cuộc sống trong cơn đại dịch. 

Nhiều trường hợp hậu COVID-19 cũng ghi nhận tình trạng rối loạn giấc ngủ gây ảnh hưởng nghiêm trọng tới sức khỏe và giảm chất lượng cuộc sống. Một nghiên cứu ở Hàn Quốc cho thấy sau sốt, ho, sổ mũi, thuốc trị mất ngủ là toa thuốc thường xuyên được kê đơn ở bệnh nhân COVID-19. Ngoài ra, thông tin về tỷ lệ người chết cũng ảnh hưởng nghiêm trọng đến chất lượng giấc ngủ và hình thành những cảm xúc tiêu cực ở bệnh nhân. Tuy nhiên, vấn đề thực sự là liệu rối loạn giấc ngủ ở bệnh nhân phục hồi sau COVID-19 là do tác động của virus hay từ những hậu quả tiêu cực do cơn đại dịch gây nên?

Ảnh hưởng của COVID-19 trên tinh thần và sức khỏe tâm lý có thể được giải thích do sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào hệ thần kinh trung ương qua đường máu hoặc do sự thoái hóa của tế bào thần kinh (Hình 4). Điều này phần nào lý giải cho tỷ lệ viêm nhiễm cao với tình trạng viêm thần kinh mãn tính và hàng loạt các bệnh thoái hóa thần kinh khác ở bệnh nhân COVID-19. Bên cạnh đó, SARS-CoV-2 cũng có thể tổn thương đến hàng rào máu-não làm cho cytokines và các chất khác trong máu di chuyển vào mô thần kinh và kích hoạt phản ứng viêm. Đáp ứng viêm kèm với sự hình thành các khối máu đông sẽ gây thuyên tắc mạch máu và gia tăng nguy cơ đột quỵ ở người bệnh, còn triệu chứng “sương mù não” có thể là hậu quả của rối loạn stress sau sang chấn hoặc do quá trình điều trị xâm lấn để lại. Nhiều bằng chứng đã xác nhận sự tổ hợp của đáp ứng viêm hệ thống, rối loạn chức năng của các cơ quan ngoại vi và tổn thương mạch máu não có thể là nguyên nhân dẫn đến các di chứng nghiêm trọng trên hệ thần kinh ở bệnh nhân sau khi hồi phục từ COVID-19. 

5. Mất khả năng khứu giác và vị giác

Theo ONS, các bất thường trong cảm nhận mùi vị vẫn còn kéo dài kể cả sau khi hồi phục, trong đó ước tính tỷ lệ mất khứu giác và vị giác trong 5 tuần sau khi hồi phục ở bệnh nhân COVID-19 lần lượt là 7,9% và 8,2%. Nhiều nghiên cứu khác cũng ghi nhận sự phổ biến của rối loạn khứu giác và vị giác, dao động từ 11% đến 45,1% trong tổng số bệnh nhân đã chữa khỏi COVID-19 cấp tính.

Điều này được giải thích do sự xâm nhập của SARS-CoV-2 vào các tế bào hỗ trợ khứu giác, tế bào gốc và tế bào quanh mạch đã kích hoạt phản ứng viêm cục bộ, gây suy giảm chức năng của tế bào thần kinh khứu giác. Ngoài ra, tổn thương ở các tế bào hỗ trợ cân bằng nước và ion có thể gián tiếp làm giảm tín hiệu của tế bào thần kinh cảm giác đến não, gây mất khứu giác.

Các thụ thể ACE2 cũng được biểu hiện trên niêm mạc miệng, đặc biệt là lưỡi, vì thế SARS-CoV-2 có thể trực tiếp xâm nhập và gây rối loạn chức năng vị giác. Ngoài ra, khi gắn với thụ thể axit sialic, SARS-CoV-2 sẽ tăng ngưỡng cảm giác về vị và dẫn đến sự suy thoái của các núm vị giác trước khi chúng được phát hiện. Một cơ chế khác gây mất vị giác ở bệnh nhân hậu COVID-19 là do mối liên hệ về chức năng giữa vị giác và khứu giác, trong đó cảm nhận về vị giác bị giảm là hệ quả của việc mất cảm nhận khứu giác có từ trước.

6. Các biến chứng khác 

COVID-19 có thể dẫn đến tổn thương đa cơ quan ở mọi bệnh nhân bất kể nguy cơ mắc bệnh là cao hay thấp. Nhiều nghiên cứu đã ghi nhận những tổn thương thận cấp tính ở bệnh nhân sau khi bình phục từ COVID-19. Mặc dù ảnh hưởng lâu dài của COVID-19 trên thận vẫn chưa được làm sáng tỏ, một nghiên cứu đánh giá chức năng thận ở bệnh nhân COVID-19 cho thấy 35% bệnh nhân đã giảm chức năng thận 6 tháng sau khi xuất viện. 

Viêm tụy cấp do SARS-CoV-2 cũng được ghi nhận ở nhiều bệnh nhân COVID-19, với nồng độ amylase và lipase huyết thanh cao hơn ở những người bị bệnh nặng so với các trường hợp nhẹ và hình ảnh chụp cắt lớp vi tính (CT) thể hiện chấn thương tụy. Một nghiên cứu cắt ngang (cross-sectional study) cho thấy 40% bệnh nhân COVID-19 với nguy cơ trở bệnh thấp có biểu hiện suy giảm chức năng tụy nhẹ (được đánh giá trong 141 ngày sau khi nhiễm). Ngoài ra, tình trạng này còn đi kèm với tiêu chảy, sốt, nhức đầu và khó thở. Kết quả khám nghiệm tử thi cho thấy một số ảnh hưởng của COVID-19 trên lá lách bao gồm teo nang bạch huyết, giảm lượng bạch cầu lympho T và B và các biến cố huyết khối như nhồi máu. Các mô và cơ quan khác như gan, ống tiêu hóa, cơ và mạch máu mang thụ thể ACE2 trên màng tế bào sẽ là đối tượng xâm nhập trực tiếp của SARS-CoV-2 và chịu tổn thương gián tiếp do đáp ứng viêm hệ thống tăng cao. Ở một số bệnh nhân khác lại nhận thấy những thay đổi trong hệ vi sinh đường ruột và viêm tuyến giáp bán cấp sau khi nhiễm COVID-19.

Tổn thương thận sau khi nhiễm COVID-19 có thể do nhiễm trùng huyết, giảm oxy máu và tổn thương phổi gây thay đổi các chỉ số huyết động gồm cung lượng tim, tần số    tim,... Thụ thể ACE2 được biểu hiện nhiều ở tuyến tụy và ở mức độ cao hơn phổi. Tuy nhiên, vẫn chưa rõ liệu tổn thương tụy là do tác động trực tiếp của virus gây ra hay do phản ứng viêm hệ thống tăng cao ở người nhiễm COVID-19. Lá lách cũng có các thụ thể ACE2 và nguyên nhân chính gây tổn thương lá lách là do sự xâm nhập của virus chứ không phải do ảnh hưởng của phản ứng viêm hệ thống. Phản ứng viêm hệ thống kéo dài thường được phát hiện lâu sau khi chữa khỏi COVID-19 và có lẽ vì thế đáp ứng viêm tăng cao là nguyên nhân gây ra các biến chứng đa cơ quan dài hạn ở các bệnh nhân hậu COVID-19. Sơ đồ tóm tắt các biến chứng đa cơ quan hậu COVID-19 được thể hiện ở Hình 5.

7. Các nhân tố rủi ro 

Các nhân tố rủi ro dẫn đến tình trạng trở nặng, nhập viện và tử vong do COVID-19 bao gồm độ tuổi, nam giới, sắc tộc, tàn tật và các bệnh đi kèm như béo phì, tim mạch, hô hấp và huyết áp cao. Ngoài ra, mối liên quan giữa ức chế miễn dịch với rủi ro trở nặng cũng như hội chứng hậu COVID-19 vẫn còn đang được tranh luận. Ức chế miễn dịch có thể có tác dụng bảo vệ trước các triệu chứng dài hạn của COVID-19. Tuy nhiên, những phát hiện này còn nhiều mâu thuẫn. 

Hiện nay, các nhân tố rủi ro của “COVID kéo dài” vẫn còn ít được chú trọng. Để tìm hiểu các đặc điểm liên quan đến triệu chứng dài hạn của COVID-19, 274 bệnh nhân không nhập viện được khảo sát từ 14 đến 21 ngày sau khi có kết quả dương tính. Những rủi ro cho việc khó hồi phục bao gồm tuổi (P = 0,01), với nhóm tuổi ≥50 có tỷ số chênh cao nhất, sau đó là yếu tố bệnh nền (P = 0,003), với số bệnh nền càng cao thì tỷ số chênh càng cao. Trong các yếu tố bệnh nền, tỷ số chênh (Odds ratio) của tăng huyết áp (OR = 1,3, P = 0,018), béo phì (OR = 2,31, P = 0,002), tình trạng tâm thần (OR = 2,32, P = 0,007) hoặc tình trạng ức chế miễn dịch (OR = 2,33, P = 0,047) là cao nhất biểu thị khả năng thấp có thể hồi phục lại sức khỏe ban đầu.

Một nghiên cứu cắt ngang khác đã xác định mối tương quan giữa mức độ nghiêm trọng của COVID-19 cấp tính và các di chứng sau khi hồi phục ở bệnh nhân, cho thấy giai đoạn trở nặng của COVID-19 cấp tính có thể dẫn đến các di chứng dài hạn ở bệnh nhân. Ngoài ra, một nghiên cứu khác đã chứng thực lại kết quả này, cho thấy các bệnh nhân với hơn 5 triệu chứng trong lần lây nhiễm virus đầu tiên và các trường hợp nhập viện sẽ có nguy cơ cao mắc hội chứng “COVID kéo dài”.

Mặc dù phần lớn các nhân tố rủi ro có thể gia tăng nguy cơ trở nặng của cả COVID-19 và “COVID kéo dài”, một số khác lại chỉ ảnh hưởng đến COVID-19. Giới tính nam và tuổi già là hai nhóm đối tượng với nguy cơ nhiễm virus cao, tuy nhiên theo ONS, tỷ lệ mắc các triệu chứng “COVID kéo dài” ở nữ giới lại cao hơn nam (23,6% và 20,7%), và nhóm tuổi ước tính bị ảnh hưởng nhiều nhất là 35-49 tuổi (26,8%), tiếp theo là 50-69 tuổi (26,1%) và nhóm ≥70 tuổi (18%). Ngoài ra, một nghiên cứu trên các bệnh nhân sau hồi phục đã xác định không có bất thường lâm sàng nào ở giai đoạn đầu nhiễm bệnh liên quan đến nguy cơ phát triển các triệu chứng dài hạn. Theo đó, giới tính nam, tuổi tác và các bệnh lý đi kèm như béo phì, tiểu đường và tim mạch không có tương quan với nguy cơ mắc hội chứng “COVID kéo dài”. Mặt khác, các bệnh lý về hen suyễn đã được phát hiện là có mối liên hệ chặt chẽ với hội chứng hậu COVID-19. 

III. Kết luận

Với tình trạng dịch bệnh diễn biến phức tạp và số ca mắc cũng như số ca hồi phục ngày càng tăng cao, “Hội chứng hậu COVID” đang dần trở thành vấn đề y tế được quan tâm bởi lực lượng y tế, bệnh nhân và người dân. Rủi ro mắc các di chứng của COVID-19 là như nhau ở mọi bệnh nhân, bất kể mức độ nghiêm trọng hay phác đồ điều trị được tiếp nhận là gì. Do đó, bệnh nhân được khuyến cáo tiếp tục theo dõi sức khoẻ tại nhà 14 ngày sau khi bình phục. Việc tìm hiểu và nắm bắt các thông tin về cơ chế, di chứng của “Hội chứng hậu COVID” sẽ giúp bệnh nhân nắm bắt được tình hình sức khoẻ của bản thân để có những điều chỉnh lối sống phù hợp. Ngoài ra, các thông tin về di chứng của COVID-19 cũng sẽ giúp lực lượng y tế có những chẩn đoán và phác đồ điều trị phù hợp để hỗ trợ bệnh nhân.

Lê Phúc Hoàng Anh, Phạm Hoài Bảo, Nguyễn Ngọc Trâm Anh, Huỳnh Chấn Khôn,
Khoa Kỹ thuật Y Sinh, Trường Đại học Quốc tế, ĐHQG-HCM

(Lược dịch từ: Crook, H., Raza, S., Nowell, J., Young, M., & Edison, P. (2021, July 26). Long covid-mechanisms, risk factors, and management. The BMJ. Retrieved September 18, 2021, https://www.bmj.com/content/374/bmj.n1648 )